视网膜色素变性（RP）是一组以进行性光感受器细胞及视网膜色素上皮（RPE）细胞变性死亡为特征的常见难治性致盲眼病，致病基因及发病机制尚未完全阐明。RPE细胞是维持光感受器细胞功能与存活的关键“后勤部队”，其核心功能之一是精准吞噬并消化脱落的光感受器外节碎片。一旦此功能受损，碎片将在视网膜下堆积，最终导致光感受器死亡和视力丧失。自噬是细胞内部的“清洁回收系统”，对于维持RPE细胞健康及其吞噬功能至关重要。然而，RPE中自噬的具体调控机制，仍知之甚少。RP作为单基因病模型，是研究RPE自噬的可能突破口。

近日，中山大学中山眼科中心在《Advanced Science》（中科院1区）上发表了题为《Retinitis Pigmentosa-Associated Gene TRIM49 Regulates ULK1-Mediated Autophagy and Photoreceptor Phagocytosis by the Retinal Pigment Epithelium》的研究论文。该研究首次发现TRIM49基因的双等位基因变异是导致常染色体隐性遗传RP的新病因，并深入揭示了其通过调控ULK1介导的自噬和光感受器外节吞噬，维持RPE细胞稳态的全新机制，为视网膜变性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

研究成果在Advanced Science杂志在线发表

1.新基因鉴定

研究团队通过对两名无血缘关系的RP先证者以及7283例内部对照人群全外显子组测序数据比对分析，排除已知基因致病变异后，成功锁定了一个新候选基因——TRIM49。其中一个家系存在遗传特殊现象——单亲二倍体。

在两个RP家系发现TRIM49纯合致病变异

2.TRIM49对视网膜RPE细胞及其吞噬功能的影响

TRIM49是一个参与自噬的灵长类特异性基因，啮齿类等常见实验动物无同源基因。研究发现，TRIM49在人视网膜的转录水平最高，蛋白水平特异性表达于人视网膜的RPE细胞。为进一步明确致病原因，研究团队构建了TRIM49基因缺陷RPE细胞模型，发现TRIM49基因缺陷导致RPE细胞活性氧水平升高、线粒体膜电位下降、ATP合成减少、细胞凋亡增加、增殖减弱等一系列异常，表明TRIM49是维持RPE细胞健康不可或缺的因子。进一步研究发现，TRIM49缺陷的RPE细胞吞噬POS的能力显著下降。其深层机制在于，TRIM49缺失导致吞噬关键受体（如β5整合素和CD36）及其下游信号分子的表达下调，从而阻碍了吞噬的“识别”与“内吞”过程。

TRIM49基因缺陷导致人RPE细胞POS吞噬能力下降及吞噬关键受体下调

3.机制探索：TRIM49如何通过自噬调节RPE细胞的吞噬功能

自噬对于维持RPE细胞吞噬、消化和回收感光细胞外节成分至关重要。深入研究发现，TRIM49是RPE细胞自噬流的关键正向调控因子，作用于自噬的起始阶段。机制上，TRIM49与自噬起始核心蛋白ULK1相互作用，TRIM49缺陷下调ULK1的蛋白表达水平，从而抑制自噬的启动。患者来源的突变则破坏了TRIM49对自噬的正向调控能力。研究还发现，TRIM49的表达受miR-548b-3p和视网膜发育关键转录因子OTX2的调控，三者形成了一个复杂的调控网络，共同维持RPE细胞的正常功能。

TRIM49在RPE细胞的功能机制假说

综上所述，本研究基于眼遗传病家系样本资源库及高通量测序，通过细胞模型及分子机制研究，首次将TRIM49确立为常染色体隐性遗传RP的新致病基因，并将自噬、吞噬与RP发病机制紧密联系。研究结果为理解感光细胞变性疾病（如RP和AMD）的病理过程提供了全新视角，并提示调节RPE自噬水平或靶向CD36等吞噬受体可能成为未来治疗此类疾病的新策略。

本文图文摘要

研究团队介绍

中山大学中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室为第一作者单位和最后通讯作者单位。中山大学中山眼科中心易珍专科医师、温朝娟硕士生、杜涵硕士生和王潆苇博士后为本文的共同第一作者，张清炯教授、申煌煊研究员和孙文敏副研究员为共同通讯作者。

第一作者简介

易珍，眼科学博士，小儿眼病与眼遗传病科专科医师。毕业于中山大学中山眼科中心“优生优培”资助计划直博生，师从我国著名小儿与遗传眼病专家张清炯教授。曾获评中山大学2020届优秀博士毕业生，现任广东省医学会医学遗传学分会青年委员会委员。致力于遗传性眼病的致病基因、基因型/表型特点及分子机制研究。作为项目负责人，主持包括国家自然科学基金在内的科研项目共5项，以第一作者（含共同）在Advanced Science、The Lancet Discovery Science、Zoological Research、J Med Genet、Invest Ophthalmol Vis Sci等国际权威期刊发表论文共8篇。

原文链接

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202512305