糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是全球范围内导致视力丧失的主要原因之一，其发病机制复杂。现有的治疗手段如抗VEGF药物或激光光凝，虽然能在一定程度上改善病情，却无法全面阻断疾病进展。近年来，线粒体功能障碍被认为是推动DR发展的重要机制，而线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response,UPRmt）在维持线粒体稳态中的作用逐渐受到关注。然而，UPRmt在DR中的具体机制和临床价值仍少有研究。

2025年9月，Visual Neuroscience在线发表了广州医科大学附属第一医院眼科程浩教授团队题为Mitochondrial unfolded protein response in diabetic retinopathy:biomarker identification and mechanistic exploration的研究论文，该研究首次报道了UPRmt相关基因在DR中的潜在作用。

研究团队整合了两个转录组数据集（GSE221521和GSE189005），结合差异基因分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、机器学习筛选和RT-qPCR临床样本验证，最终锁定GPR52和FKBP9 2个与UPRmt相关的关键基因。这两者在DR患者血液中均显著上调，ROC曲线分析显示其具有良好的诊断潜力。

图1 GPR52与FKBP9在DR中的表达及诊断价值

(A)随机森林筛选候选基因（B,C）GSE221521与GSE189005数据集中基因表达（D,E）ROC曲线验证诊断价值

在候选基因的筛选与验证过程中，研究团队首先利用随机森林算法锁定了具有代表性的候选基因。随后，在训练集（GSE221521）和验证集（GSE189005）中分别比较了这些基因的表达情况。结果显示，GPR52和FKBP9在DR患者血液中均显著上调，且在两个独立数据集中趋势一致。进一步的ROC曲线分析表明，两者均具备良好的诊断价值（AUC≥0.7），提示其作为潜在生物标志物的可靠性（图1）。

图2基于GPR52和FKBP9构建的预测模型及功能通路分析

(A)基于标志物的预测列线图模型（B）校准曲线验证预测精度（C）决策曲线分析评估临床应用价值（D）ROC曲线显示模型诊断效能（E,F）基因集富集分析揭示相关信号通路

在进一步的临床应用探索中，研究团队基于GPR52和FKBP9构建了一个预测列线图模型，用于评估DR的风险。结果显示，该模型在训练集中的校准曲线拟合良好，决策曲线分析提示其具有较高的临床适用性。ROC曲线进一步验证了模型的诊断效能，AUC值达到0.763，说明模型预测准确性较高。与此同时，基因集富集分析揭示，GPR52显著参与了磷脂酰肌醇信号、胰岛素信号及T细胞受体信号等通路；而FKBP9则富集于凋亡、神经营养因子以及Toll样受体等通路（图2）。这些结果表明，两者不仅具有诊断价值，还可能在疾病进展中通过多条关键信号通路发挥作用。

该研究首次提出UPRmt相关基因在DR中的潜在作用，发现了两个具有临床应用前景的新型标志物。研究成果不仅为DR的早期诊断提供了新工具，也为未来个体化治疗和靶向药物研发奠定了基础。

广州医科大学附属第一医院程浩教授、黎健菁主任医师为论文通讯作者，林健强主治医师、博士后薛京菲、孟洁主治医师为论文第一作者。该研究获得广州市科技局基础研究计划资助。

作者介绍

林健强，医学博士、主治医师，主要研究领域为眼底新生血管性疾病的发病机制及治疗，参与发表SCI论文20余篇，任广东省医学会眼科学分会黄斑病学组成员、广东省视光学学会视觉康复专业委员会常务委员、广东省视光学学会青委会常务委员等。

程浩教授，医学博士、主任医师、博士研究生导师，从事眼科临床工作30余年，研究方向为玻璃体视网膜疾病的诊治、屈光性白内障手术及眼科影像诊断，主持及参与省部级科研项目10余项。程浩教授任中国民族医药学会眼科分会常务理事、中国医师协会眼科分会委员、中国微循环学会眼白内障学组成员、广东省视光学学会屈光性白内障专业委员会主任委员、广东省眼健康协会防盲治盲专业委员会主任委员等。

原文链接：https://doi.org/10.48130/vns-0025-0015PDF下载：
vns-0025-0015.pdf