【新栏目】博士漫谈介绍：
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概要：
青光眼是全世界第一位不可逆致盲眼病。
在接近400年历史中，青光眼被医生和病人等同于“高眼压”。
然而最近20余年国际学界正在经历从青光眼定义、分类、发病机制、临床诊疗策略等诸多方面的深刻转变。
我国各级基层眼科医生和广大患者群体对此尚缺乏足够的重视以及概念上的更新。本文将对青光眼“内涵”的演变进行一番梳理，以期协助基层眼科医生及广大患者更好地理解青光眼这一疾病，避免错误诊疗观念。
1“青光眼”定义与内涵的转变
青光眼是眼科学里既古老又年轻的一个亚专科，1622年Richard Bannister医生首先提出了“青光眼是眼压升高相关的一种疾病”，之后数百年来眼科医生和普罗大众一直把青光眼与病理性高眼压画上了等号。然而最近20余年，青光眼的定义、分类与核心内涵发生了比较深刻的转变。
2016年最新一版美国眼科临床指南（PPP）对原发性开角型青光眼（POAG）的定义是这样的：是成人的一种慢性、进行性视神经病变，其特征是视网膜节细胞（RGCs）及其轴突的丢失。POAG在房角镜下检查，房角开放并且没有继发性改变（排除先天性/继发性异常）。我们注意到眼压淡出了POAG核心定义。POAG的核心内涵由“病理性高眼压”转化为RGCs/轴突损害为基础的“特征性视神经病变”。
这一内涵不仅适用于POAG，也适用于最新的原发性闭角型青光眼临床指南中可疑原发性房角关闭(PACS)-原发性房角关闭(PAC)-原发性闭角型青光眼(PACG)的病程演变，以及在一定程度上适用于各种类型的继发性青光眼和发育性青光眼。共同理念是：具有“特征性视神经病变”才是青光眼。因此，青光眼的筛查、临床诊断、治疗目标以及预后评估的重点由眼压测量转化为特征性视神经病变相关的结构/功能损害是否“进行性进展”的定量、动态检测。
上述青光眼内涵和诊疗观念的转变在我国尚未得到充分重视和普遍接受，甚至在某些方面还存在比较广泛、激烈的争议，我们有必要针对这一主题进行比较深入的剖析与探讨。尤其对于基层眼科医生和广大患者群体，对青光眼认识的更新有助于正确临床诊疗和眼健康保健知识的普及。
2从视网膜神经生物学角度
认识“青光眼”本质
青光眼定义和内涵的演变源于我们对其发病机制研究的深入。虽然过去近100年基础研究与临床研究积累了大量的研究证据和知识片段，但是我们对青光眼的发病机制的全景认知尚处于“盲人摸象”阶段，尚未构建疾病完整的自然演变进程。
因此，今天的眼科医生如何认识青光眼这一复杂疾病是一个很重大的挑战，有必要对迄今为止的研究证据进行深入剖析和考察，提出可以涵盖已有研究证据与知识的理论体系、分期/分类与科学假说，分清哪些是我们已知的，哪些是未知的？未知的问题瓶颈在哪里？
首先，我们需要明确几个已知的重要结论或者科学的理论推理，因为这几个结论直接影响我们对青光眼的临床诊疗观念的转化，并且将深刻地影响未来对其发病机制深入研究的方向：
1. 我们确知青光眼的细胞病理学基础是RGCs/轴突的丢失，视网膜是大脑的延伸，其本质属于中枢神经系统神经元退行性疾病。由此延伸出几个重要特征：（1）青光眼本质是视网膜特定部位RGC细胞体/或者其轴突的损害，因此各种结构-功能检测的缺损必然与视网膜解剖部位的损害具有一致性，这个是确诊疾病或排除假阳性检查结果的最重要标准；（2）POAG与衰老进程密切相关，发病率随年龄增大而升高，年轻人少见。因此年轻人体检发现眼压正常/接近正常的轻度升高时（小于30mmHg）诊断POAG必须非常谨慎；（3）青光眼疾病进程中如果未经充分治疗，RGCs/轴突退行性病变为进行性发展，因此特征性视神经病变结构/功能损害进展是确诊POAG的“金标准”。如果存在“可疑”的杯盘比大、OCT或者视野异常，如果长期随诊中没有进展，则是患者特征性“视网膜指纹”，不是青光眼。
2. 根据已有的基础研究科学证据，虽然我们尚无法重现POAG发病的完整自然病程，但是青光眼的发病机制可以划分为两阶段：（1）始动打击阶段，即原发性病因造成的RGCs/轴突损害；（2）RGCs/轴突始动打击损伤后继发的免疫炎症，造成的继发性、进行性RGCs/轴突损害。这样一个分期有助于我们梳理并清晰审视既往单一青光眼相关基础研究的定位与意义，并且为未来的研究理清方向。
3. 对于POAG发病机制我们需要从更广阔的视角审视，即视网膜神经生物学角度看待青光眼的发病机制：RGCs生存于视网膜特定的神经生物学环境中，其周围直接接触的组分包括各种特殊免疫细胞、小胶质细胞（microglia）、星形胶质细胞、Müller细胞、毛细血管与血-视网膜屏障等；与RGCs轴突损害相关的环境组分除了上述成分，还包括脉络膜-后睫状血管系统、筛板结构、眼颅压力梯度、脑源性神经营养/代谢因子逆向轴突转运等。一方面，病理性眼压升高到一定程度、维持一定时间可以造成视网膜节细胞或者其轴突的损害；另外一方面，上述RGCs/轴突密切接触的任何组分发生病理改变，还包括RGCs本身的内在缺陷（如基因缺陷）等也可以导致临床青光眼，上述各个细节组分的细化机制有待未来5-10年基础/临床研究的探索和突破。由此，我们可以进一步形象地概括青光眼发病机制：RGCs/轴突和其周围微环境组分的病变是青光眼始动发病机制中“骨子里”的因素；而病理性高眼压是最重要的“外在”危险因素之一。在很多情况下，包括PAC/PACG、各种继发性青光眼和发育性青光眼，持续的病理性高眼压确实构成RGCs/轴突损害的始动机制。可以肯定的是：青光眼，包括其亚型，原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼都不是单一疾病，而是多种病因各异疾病的“综合征”，伴随我们临床/基础研究的深化将实现基于“发病机制“的进一步详细分类。
4. 基于视网膜神经生物学理论，聚焦RGCs/轴突原发始动打击机制，可以构建青光眼的崭新分类体系：（1）真正源于“病理性”眼压绝对、相对、波动升高造成的青光眼。这是青光眼最古老的概念，也是导致至今对其定义、内涵演变争论的根源。青光眼专科医生在一定范围、某种角度上是高眼压/房水循环专家。病理性眼压升高一定是房水循环某个环节出现病变，需要定位并找到病因，是原发性（如：TIGR基因突变造成小梁网异常蛋白沉积、PACS/PAC/PACG中瞳孔阻滞、高褶虹膜、房角粘连关闭、先天性房角结构发育异常等机制阻碍房水进入小梁网）还是继发性（如：炎症细胞/蛋白、激素性青光眼中异常蛋白沉积、血细胞、血影细胞、小梁网水肿阻塞小梁网内部引流；新生血管膜、ICE增殖膜等遮盖影响房水进入小梁网等，或者巩膜上经脉压力增高等；（2）“骨子里”的眼压不高或者轻度升高但是不足以造成RGCs/轴突损害的POAG。（3）病理性高眼压为病因的青光眼和骨子里的青光眼可以合并存在，临床实践中并不少见。
3如何理解降眼压治疗对青光眼治疗有效
“青光眼”定义与内涵发生了如此深刻的转变，眼压不再是POAG的病因。但是，降眼压是我们目前青光眼临床上唯一有效的治疗措施。这是不是一个明显的矛盾或者谬误呢？
首先，对于真正源于房水循环异常，“病理性”眼压绝对、相对、波动升高造成的青光眼，眼压升高是病因，降眼压治疗是针对病因治疗，当然有效。
这里要强调：
1. 对于没有“骨子里”病变的高眼压（尚未造成青光眼性视神经损害），我们要强调充分、及时降压，避免RGCs/轴突损害的发生或进展。
典型的临床实例，如眼外伤/炎症/玻璃体视网膜手术/角膜移植手术等继发的高眼压；原发性房角关闭，尤其是急性房角关闭危象造成的高眼压。此时眼压与炎症常常互为因果，应该强调我们要采取充分的降眼压措施（包括必要时的前房/玻璃体腔穿刺和放液），这类病人不应该在眼科医生诊疗过程中发生视神经病变或者视神经病变进展；
2. 各种发育性青光眼即使眼压正常或接近正常（由于眼球形态/眼轴延长等代偿机制造成），也需要及时确诊并手术，远期预后会更好。
其次，对于眼压始终正常或者接近正常，不足以导致RGCs/轴突损害的“骨子里”的POAG患者，如何理解降眼压治疗的临床疗效？理论假说主要有两个方面：
1.降眼压类似ICU心脑急救过程中低温疗法的神经元保护作用，减少RGCs/轴突的代谢和能量消耗，减少周围组织的免疫炎症破坏作用；
2. 降眼压。尤其是降到“更低”的水平，改变筛板和视神经内轴浆流转运的解剖立体构相与生物力学性质，从而解除了“骨子里”POAG发病机制中与神经营养因子轴浆流转运有关的障碍。
上述理论假说有部分实验室证据，也将是未来青光眼机制研究的重要方向。伴随着近年视网膜RGCs成像分析/代谢功能分析，筛板/轴浆流转运的直接成像分析，青光眼机制研究有望获得突破。
4“青光眼”定义与内涵的转变
对科研工作指导意义
POAG发病机制理论分类为RGCs/轴突始动打击（原发性机制）与继发性损害构成了我们认识青光眼的一条主干（“龙骨”），不仅帮助我们理清青光眼相关基础研究的意义与定位，更重要的是针对这一“原发损害-继发损害”的构架，将是未来修订临床青光眼诊疗的根本依据，并指导更深入的基础研究/临床研究。在当前POAG原发始动损害机制研究尚未获得突破的背景下，需强调对继发损害的诊断与治疗，其中RGCs和/或其轴突（筛板区域和轴浆流转运的检测）的结构、功能的新型影像学检测技术是突破的关键。
5从临床角度，青光眼与眼压的关
1950年代开始我们曾经认为病理性眼压绝对、相对或者波动性升高是造成青光眼发病的唯一始动打击（即原发性机制和病因）。
然而大量的临床和科研证据显示这样认识过于简单，无法合理解释诸多临床病例和基础研究结果。于是我们用尽洪荒之力试图证明某些假说可能性，例如是否睡眠中眼压存在异常（呼吸暂停综合征的影响）；是否已有眼压测量方法本身存在系统性缺陷，需要发展更“精准”的眼压测量方法（比如介入式测量）等等。
始于30余年前，青光眼核心定义发生转变，开始强调“青光眼是特征性的视神经病变，眼压是重要的危险因素”。眼压升高无疑可以造成RGCs/轴突原发性损害，然而POAG定义与内涵的演变背后的基础研究/临床研究证据显示眼压升高不是POAG发病的病因，无数临床和基础研究证据展示非眼压因素在RGCs/轴突原发损害中起到重要作用，如POAG易感基因、视网膜血管因素和生活习惯等等。
最近一些年的POAG流行病学研究显示：
欧美白人正常眼压青光眼占POAG的60%左右，而这一比例在亚洲人中更高，达到80%以上。伴随着城市化、工业化的发展，不仅在欧美，在亚洲主要发达国家城市正常眼压POAG是最主要的青光眼类型，针对青光眼“骨子里”发病机制的研究是当前基础研究的重要前沿热点和未来研究的重点方向。
对于正常人中青年人眼压升高且升高到一定程度、维持一定时间可以造成RGCs/轴突损害，导致青光眼性视神经病变。从临床经验中，例如眼外伤或玻璃体视网膜手术后，如果眼压轻中度升高，20-30mmHg，对正常中青年人的眼睛一般不会造成青光眼性视神经病变；眼压达35-40mmHg，可能在2周内造成视神经病变；眼压达45-50mmHg，可以在1周内造成视神经病变；50mmHg以上眼压则可能在几天甚至24小时内造成青光眼性视神经病变的显著进展。不同年龄患者对病理眼压升高的程度耐受能力不同，这与RGCs/轴突对眼压耐受程度不同相关：年龄越大对眼压耐受性越小。例如25mmHg眼压对25岁正常年轻人一般不会造成视神经损害，但是对75岁的老人家就可能造成青光眼性病变。另外一方面，当眼压始终正常或者仅仅轻度升高并不足以导致正常人（尤其是年轻人）RGCs/轴突损害时，，“骨子里”的发病机制可能起到更重要的作用，临床中即“正常眼压青光眼（NTG）”。
6“青光眼”定义与内涵的转变
对临床诊疗的实践指导意义
当前青光眼临床诊疗的重心在于青光眼性视神经病变的结构/功能损害的检测，而不能局限于眼压升高的监测。尤其是在眼压正常或者轻度升高，或者青光眼性视神经病变的结构/功能损害不完全一致，损害不典型或者不确切的时候，定量追踪和进展分析视神经病变的进展成为青光眼确诊的关键。
我们实际临床工作中经常遇到以下几个场景，伴随着“青光眼”内涵理解的转变，我们临床诊疗的思维可能需要做出某些调整，避免误诊、误治。
1.一个25岁年轻人，反复检查眼压最高25mmHg，视神经正常（盘沿完整、光学相干断层（OCT）和视野（VF）没有缺损）。这类患者可能被误诊为青光眼，开始药物治疗，部分患者药物治疗效果不好，甚至进行了滤过手术。单纯眼压升高没有视神经病变，需要查找眼压升高的测量原因或者病因，青光眼的确诊重点在于密切追踪青光眼性结构/功能的进展性损害，只有出现了进行性损害才能诊断“青光眼”，并开始治疗。
2.一个25岁年轻人，双眼近视4.00D，眼压正常或者25mmHg，体检发现杯盘比（C/D）比值大，门诊检查OCT阳性结果（红色OCT），但是反复检查（24-2、10-2）视野正常，无赤光检查无神经纤维层（NFL）损害。这类患者可诊断为“青光眼待排”。青光眼性视神经损害一定是C/D比增大与局部盘缘变窄/缺失、对应部位视盘周围NFL或者黄斑区RGC-ICL复合体缺损、视野损害完全对应，因为上述检查结果彰显的是疾病涉及到的同一区域的RGCs/轴突损害。目前OCT的“正常数据库”并没有针对近视度数和视盘倾斜程度等重要因素进行分层，单纯一次的“红色OCT”不能轻易给出“青光眼”诊断，确诊关键仍在于连续性定量追踪，发现结构/功能损害进展。
3. 一个25岁年轻人，双眼近视4.00D，体检发现双眼C/D=0.8，反复多次检查眼压始终正常但是盘沿、视野和OCT都有可疑损害表现，且对应视网膜损害部位完全一致。对于此类患者，应根据损害程度是否满足国际诊疗指南的标准，做出确诊或者高度怀疑青光眼的诊断。
4. 青光眼确诊后进行药物、激光或者滤过手术治疗后眼压18mmHg。青光眼确诊并开始治疗后是全新的起点。一方面要重视国内外指南对于“靶眼压”的经验性设定，治疗根据视神经病变程度达到靶眼压目标；另外更重要的一方面是在新的青光眼PPP背景下充分重视“青光眼视神经病变”的本质，治疗后眼压“正常”不是终点，将“特征性视神经损害”的结构改变（OCT）和功能改变（VF）连续性追踪和定量检测作为临床诊疗的核心。治疗是否充分，眼压是经验型参考，唯一可靠的指标是青光眼结构/功能损害没有进展，否则需要补充治疗。
5.原发性开角型青光眼（POAG）是一个和衰老相关的神经元退行性疾病，绝大数患者在疾病早中期的时候完全没有临床症状。疾病隐匿进展，往往在患者发现视野损害或者视力下降而就诊时疾病已经存在10-20年。因为青光眼造成视网膜神经元损害不可逆，而且越晚期治疗疾病进展的控制越不理性，因此强调早期筛查，早期确诊和早期治疗的重要性。原发性闭角型青光眼（PACG）的发生与晶状体随年龄老化的逐渐增厚关系密切，在疾病早期患者可能有间断发作的眼胀/眼痛，尤其是在傍晚、灯光暗淡，瞳孔散大的情况下。建议40岁以上成年人每1-2年到眼科专科医院进行健康体检排除青光眼（POAG+PACG）。
范志刚教授, 研究员、副主任医师、博士生导师，现任中山大学中山眼科中心青光眼中心副主任和国家重点实验室大PI。曾在哈佛大学医学院眼科学、神经科学和免疫学系工作10余年，任哈佛医学院讲师和哈佛医学院贝丝-以色列医学中心高级研究员（PI），获JDRF高级研究奖。作为临床科学家（Clinician Scientist），重点致力于应用基础研究的工具和方法学（遗传学、免疫学、生物信息学、分子生物学和干细胞生物学等）系统性地探索青光眼的发病机制与临床瓶颈问题。重视国际合作与交流，密切结合青光眼学科最新观念与进展指导其超早期诊断与个体化诊疗；擅长各种类型青光眼及其并发症的诊断与治疗，对各种复杂青光眼手术以及青光眼-白内障联合手术具有一定的经验。
【编者】本文是由范志刚博士亲自撰写，主要是针对一些基层的眼科医生或广大的青光眼患者的一篇深度科普文章。从理论上介绍了青光眼最新的研究进展，纠正目前大部分读者将高眼压和青光眼疾病等同的一种传统看法。从病理到病例的分析，让我们对青光眼有了一个全新的认识。
