摘要

作为全球首位不可逆致盲性眼病，青光眼的临床治疗以药物干预为主导方案。然而，长期应用含防腐剂（如苯扎氯铵）的传统滴眼液可引发眼表毒性反应，增加干眼症发生率、促进结膜纤维化并影响滤过性手术成功率。近年来，眼科治疗领域正积极推进无防腐剂抗青光眼药物的研发与临床应用。本文聚焦无防腐剂药物在制剂技术创新、临床获益特征及现存问题等方面的研究进展，并探讨其未来发展方向，以期为临床实践提供参考。

关键词：防腐剂，药物;青光眼;眼内压;服药依从性

自上世纪60年代起，多剂量滴眼液为防止微生物污染，普遍添加防腐剂作为必要成分。其中苯扎氯铵凭借其广谱抗菌特性及经济性优势，迅速成为使用最广泛的防腐剂成分。目前含苯扎氯铵的传统抗青光眼滴眼液在长期临床应用中面临严峻挑战，其累积性眼表毒性已导致患者用药依从性显著下降［1,2］。
近年来研究表明，苯扎氯铵在抑制病原微生物的同时对眼表产生毒性，其毒性作用呈剂量和时间依赖性，可溶解角膜上皮细胞间紧密连接蛋白，增加角膜通透性，诱导角膜上皮细胞凋亡［3］，其临床表现为点状角膜上皮糜烂，严重者可发展为持续性上皮缺损，其引发的眼部刺激症状直接影响患者用药依从性；苯扎氯铵还可能促进成纤维细胞增殖，引发结膜组织不可逆纤维化，从而降低青光眼手术成功率并增加二次手术风险［4,5］。此外，苯扎氯铵还可减少黏蛋白分泌，破坏泪膜稳定性，引发干眼症［6］。总之，苯扎氯铵相关眼表疾病发生率显著高于无防腐剂（preservative free，PF）制剂，亟待临床重视其安全性问题。因此，国际指南（如欧洲青光眼协会）已明确推荐将PF药物作为长期治疗的首选，尤其适用于联合用药、合并眼表疾病或需手术干预的患者群体［7］。
然而现阶段PF药物在推进临床应用过程中仍面临多重障碍，具体涉及临床疗效优化、用药安全性提升、成本控制及临床诊治策略等关键环节。具体问题包括：PF药物的降压效果如何；长期使用是否能提高患者依从性；联合用药时，仅单一药物改为PF制剂是否也有临床价值；PF药物的远期收益是否可覆盖用药成本等。
在此背景下，新型PF抗青光眼制剂的研发已成为全球眼科药物开发的重要方向之一，本文就PF抗青光眼药物的应用前景与困惑这一焦点问题进行深入探讨。

一、PF抗青光眼药物是目前的主流吗？

PF降眼压药物因其有效性及安全性，有逐渐成为主流的趋势。PF药物自2009年首个PF降眼压药物多佐胺和噻吗洛尔固定组合（preservative-free dorzolamide/timolol fixed combination，PF-DTFC）获批以来，PF类药物研发持续突破［8］。目前PF药物已形成两大类别：单药制剂（如PF-他氟前列素、PF-拉坦前列素）和固定组合制剂（如PF-DTFC、PF-溴莫尼定/噻吗洛尔）。临床研究发现，PF制剂与有防腐剂原研药物在降眼压功能上具有等效性［4，9］。但PF制剂可显著降低眼表损伤，与传统制剂相比，PF-DTFC治疗数月后可使角膜上皮缺损发生率降低，同时改善患者视觉相关生活质量［10,11］。埃及上市的PF-DTFC即Twinzol SDU可使患者的眼表疾病指数降低50%以上［12］。此外，PF-前列素类单药如PF-他氟前列素已在我国广泛应用，其安全性和疗效均良好，在与其他眼药水联用及各种临床情况下患者均可耐受［13］。一些使用比马前列素或拉坦前列素的患者因眼部不适更换PF-他氟前列素后，其眼压仍可维持在目标水平［14］，且转换PF-他氟前列素后患者干眼症状减少［15］，患者满意度与用药依从性同步提升［16］，充分体现PF药物的临床优越性。此外，考虑青光眼患者多采用联合用药，且苯扎氯铵具有时间及剂量依赖性，即使联合用药中仅替换一种防腐剂药物，也能通过减少防腐剂的总体暴露量缓解眼表症状［17］。
需注意的是，长期使用PF药物其疗效良好，可在一定程度改善眼表情况提升视觉质量，但仍可能出现轻微的眼表微结构改变和泪膜不稳定［10，18］。未来需要更多关于PF抗青光眼药物长期疗效、安全性及视觉质量的研究，同时可建立眼表生物标志物动态监测体系，如持续追踪泪液炎症因子水平，为药物远期效益评估提供客观依据。
PF制剂的成功应用印证了眼表保护在青光眼慢病管理中的核心地位，在维持疗效的同时突破传统防腐剂困局，但需注意单剂量包装带来的成本增量可能影响长期用药经济性。未来可优化多剂量系统的抗菌技术，以平衡便利性与安全性。今后PF青光眼药物发展方向可聚焦：开发智能给药装置实现精准控量，减少药物浪费；研发新型纳米载体延长作用时间；开展药物经济学研究指导医保政策优化。

二、PF抗青光眼药物的开发难点

PF药物的存储技术难点在于微生物污染防控。单剂量无菌包装（每支仅供单次使用）通过独立封装可有效解决该问题，但存在使用成本高、操作便利性不足等缺陷，部分老年或低视力患者易出现滴注失败导致药物浪费。多剂量系统（指采用可多次开启的瓶装设计）研发尚处于探索阶段，目前商业化较为成功的案例是玻璃酸钠滴眼液（海露），其通过单向阀门、双层壁密封、抗菌银质部件等多种方式实现无菌，这一类多剂量系统可显著提升患者接受度［19］。然而，在抗青光眼药物领域，多剂量PF系统的研发仍面临重大挑战。
完全实现PF治疗仍受限于制剂技术、成本控制等多重因素。对于必须使用防腐制剂的情况，开发低毒性替代防腐体系成为缓解苯扎氯铵相关并发症的折中方案。以聚季铵盐-1为例，其相对分子质量较苯扎氯铵增加，显著降低角膜上皮渗透率，其眼表不良症状明显减轻［20,21］。亚氯酸钠则通过光解转化为泪液成分氯化钠和水，眼表毒性较低［22］。SofZia离子缓冲系统利用硼酸-锌复合物抑制微生物生长，也可减少眼表毒性［23］。尽管这些改良方案在降低眼表毒性方面取得突破，其临床适用性仍面临多重限制。首先，聚季铵盐-1虽降低角膜渗透性，但其阳离子特性可能干扰泪膜稳定性，需关注其对睑板腺功能的远期影响；其次，亚氯酸钠的分解效率易受光照条件及保存环境影响，在暗环境或瞬目频繁情况下难以完全转化；此外，SofZia系统的抗菌谱较窄，锌离子在干眼患者中的长期安全性仍需验证。这些改良技术虽部分缓解了苯扎氯铵的毒副作用，但尚未完全突破现有技术瓶颈。
未来多种新型材料可能因其优异的缓释特性和生物相容性，被广泛应用于青光眼降眼压滴眼液的研发，以减少或避免防腐剂的使用。一些金属纳米材料可能通过抗菌与缓释双重机制进一步解决防腐剂问题，如纳米银具有广谱抗菌性和低细胞毒性［24］，光催化抗菌材料具有靶向杀菌特性，以及季铵盐修饰纳米颗粒通过物理吸附灭活微生物，形成自抗菌体系［25］；壳聚糖修饰的纳米粒利用尺寸优势增强角膜黏附，实现药物缓释，减少给药频率；纳米脂质体与温敏型原位凝胶技术可延长角膜滞留时间，使生物利用度达到传统制剂的数倍［26］；环糊精聚集体（如拉坦前列腺素-γ环糊精混悬液）通过自组装形成高载药量聚集体，实现房水持续给药，显著优于传统滴眼液［27］；泪点塞（如曲伏前列素泪点塞）以水凝胶为载体插入泪道，实现长效缓释，降低侵入性风险［28］。此外，药物洗脱接触镜通过镜片后泪膜持续释放药物（如噻吗洛尔/多佐胺复合镜片），极大提高生物利用度和患者依从性［29］。这些材料通过延长药物作用时间、减少给药次数，有效降低对防腐剂的依赖，同时提高患者用药依从性和治疗安全性，为青光眼治疗提供了创新解决方案。临床转化方面，可降解植入剂（如比马前列素缓释植入剂，Bimatoprost Sustained Release Implant，Bimatoprost SR®）已成功上市，单次注射可维持15周（约3.5个月）降眼压效果［30］，需注意该可降解植入剂目前仅适用于开角型青光眼与高眼压症，且由于其重复给药有角膜内皮细胞丢失风险，目前仅被批准同一患者使用1次［31］。
然而新型抗菌及药物缓释材料是否会成为新一轮“有害防腐剂”？其长期安全性仍需关注和进一步深入研究。此外，当前材料技术研发过度聚焦于“替代防腐剂”，却可能忽视了患者多维需求，例如，植入装置虽显著延长作用时间，但其高昂费用及有创性可能限制普及。
未来PF抗青光眼药物的发展趋势可能是围绕技术创新与临床需求展开深度整合。在精准医疗理念推动下，智能递送技术可精准实现房水靶向给药，显著提升治疗效果；同时，突破性长效缓释技术为个性化治疗开辟新途径。在此基础上，抗菌材料研发正向仿生防御体系转型，通过模拟天然屏障功能增强安全性。与此同时，多学科交叉正催生革新性治疗方案——药物缓释型接触镜、泪道支架等创新产品可能将逐步革新传统治疗方式，构建更高效、更友好的用药体系。

三、PF滴眼液的推广瓶颈——短期支出与长期收益的矛盾

我国抗青光眼药物经济学研究显示，2021年国内市场已有的抗青光眼滴眼液共计32个品种，每日费用为0.34~16.00元，去掉单剂量包装后每日费用为0.34~6.77元［32］。以PF-他氟前列素为例，其单支价格显著高于传统多剂量产品，日均治疗成本超10元。虽然PF药物单价提高30%~50%，但长期使用可能降低综合医疗支出：如五年周期内因减少人工泪液、抗炎药物使用及手术并发症，总治疗费用可能下降；社会成本方面，患者误工率降低与生活质量提升带来间接效益。这种短期投入换取长期获益的经济学特征符合慢病管理规律，通过医保政策倾斜可有效降低社会疾病负担。建议结合我国按疾病诊断相关分组付费（Diagnosis-Related Group，DRG），或者按病种分值付费（Diagnosis Intervention Packet，DIP）支付体系改革，构建涵盖眼表并发症、治疗依从性及视觉功能的综合效益评估模型。

四、我国已上市的PF抗青光眼药物及临床合理应用建议

目前我国已上市的PF抗青光眼药物包括PF 0.0015%他氟前列素滴眼液、0.03%贝美前列素滴眼液、他氟噻吗滴眼液、盐酸卡替洛尔滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液以及溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液。PF 0.0015%他氟前列素滴眼液的眼表安全性良好，已积累长期数据；PF 0.03%贝美前列素滴眼液具有强效降眼压效果；PF他氟噻吗滴眼液、溴莫尼定噻吗洛尔滴眼液用于对单药疗效不佳而需要联合治疗的患者，PF盐酸卡替洛尔滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液可优先用于需要长期进行降眼压治疗的患者，以减少眼表炎症的发生。上述药物均为单剂量包装。
在临床实践中，建议系统性应用PF药物，例如在患者初始治疗阶段，优先选择PF单药制剂，若需联合其他降眼压药物时需考虑控制防腐剂总暴露量；对于存在明确防腐剂相关不良反应、长期佩戴接触镜、预期寿命较长、特殊人群（儿童、免疫缺陷者）、药物、创伤等因素引起的一过性高眼压或青光眼患者等，需要最小化防腐剂暴露，将高频使用的药物或主药替换成PF制剂；围手术期强化眼表保护措施，通过早期实施PF治疗策略，可在有效控制眼压的同时减轻眼表累积性损伤，为患者保留后续治疗选择空间，最终改善远期预后；若患者存在其他眼表疾病可均采用PF方案，如对于青光眼合并睑板腺功能障碍等眼表疾病的患者，可选择PF的人工泪液等；此外，若患者无明确风险且经济条件受限，则需谨慎评估PF策略的必要性。临床决策应结合患者具体情况、药物特性及循证证据，优先解决主要矛盾。
总而言之，PF青光眼药物的推广标志着眼科诊疗模式向“以患者为中心”的转变。该变革不仅需要技术创新支撑，更需临床思维革新、卫生政策配套与患者教育协同推进。PF策略可能实现“控制眼压”与“维护眼表”的双重治疗目标。

文章来源：段宣初,徐嘉豪.中华眼科杂志,2025,61(9)：647-651.DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20250325-00137.版权归中华医学会所有。